抗体应用于临床治疗

1890年Von Behring等发现，家兔体内的某种血清因子可以保护小鼠抵抗破伤风杆菌的致死攻击。后来证明这是一种可经盐析沉淀获得的球蛋白。这一历史性的发现奠定了免疫球蛋白学科的基础，极大地促进了免疫球蛋白的临床应用。在医疗领域得到广泛应用的第一代抗体制剂是多克隆抗体，为正常献血员混合血浆制备的免疫球蛋白和特选献血员血浆制备的高滴度特异性免疫球蛋白(如抗RhD、破伤风和乙型肝炎的抗体)。杂交瘤技术的建立间接导致许多新型治疗性抗体分子的产生。单克隆抗体技术早期仅应用于诊断学(如ABO和Rh血液分型)，因为单克隆抗体进入临床应用前必须进行基础细胞生物学研究以明确疾病病理相关的分子途径，此外，还必须克服啮齿类动物单克隆抗体的免疫原性。当今3O?／5以上的生物技术研究与治疗性抗体相关，近5年内美国食品和药品管理局(FAD)批准的50 的药物是基于抗体的制剂。20多种抗体已获准临床应用，批准的抗体包括用于防止移植排斥反应的鼠抗CD3(Orthoclone抗一OKT3)、用于防止血栓形成的嵌合抗体(如ReoPro)、用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的人源化抗体(如CAMPATH一1H)和完全人源化抗体及用于治疗类风湿关节炎的HUMIRA。目前正在研制的单克隆抗体达数百种，其中不少将会在未来20年内进入临床。

英国国立血液服务中心在用抗RhD单克隆抗体替代多克隆抗体预防RhD疾病方面一直处于领先行列。中心正在研制的治疗性抗体还包括抗水痘带状疱疹病毒、丙型肝炎、血小板糖蛋白GPla一亮氨酸33(HPA—la)和GPIV抗体。

阻碍鼠单克隆抗体应用于人体的主要问题是其自身的免疫原性。反复注入鼠抗体会导致人抗鼠抗体(HAMA)产生，此抗体不但可能中和治疗性抗体，更重要的是可能引起严重不良反应血清病的发生。

英国剑桥分子生物学实验室(LMB)的研究人员证明，将鼠抗体的恒定(c)区替换为人抗体的c区可使鼠抗体部分人源化。这些“嵌合抗体”具有人抗体的c区和鼠抗体的可变(V)区。

另一降低鼠源抗体免疫原性的方法是将鼠抗体的VH和VL互补决定区(CDR)拼装上人抗体的V区框架而使其进一步人源化。

全人抗体的研制有3个策略：(1)人B细胞杂交瘤技术。此项技术在生产人抗RhD及Rh分型抗体方面曾有应用。然而此项技术难以把握而使成功受限。(2)V基因噬菌体展示技术。此项技术是英国LMB的Winter等于1990年开发的，现已广泛用于人源抗体的生产。(3)转基因技术。通过此项技术能使鼠携带人抗体基因组件，遇到抗原免疫刺激时，这些鼠便会产生人抗体，这些抗体可经传统杂交瘤技术而获得。

目前设计的抗体是全人抗体或CDR稼接的抗体。全人抗体的临床效果(如更低的免疫原性)是否优于CDR稼接抗体尚不知晓，这两类抗体的Ⅲ期临床结果应能回答这一重要问题。

摘自 国外医学预防诊断治疗用生物制品分册